戦国時代の1566年、修道士ルイス・デ・アルメイダが天草五人衆の1人志岐鎮経（麟泉）（下島・志岐城主）に招かれ、キリスト教がもたらされた。志岐には教会が建てられ、トルレス、ヴィレラ、オルガンチノらの宣教師も来島し、1568年、1570年には宗教会議も行われた。信仰は広まり、信者は1万5000人、教会堂は30あまりにも達したという。豊臣政権の下で天草はキリシタン大名小西行長の領地となり、キリシタンはその保護を受けることになった。

 

　このころまでは天草諸島と肥後国天草郡は一致していた。しかし、薩摩の島津忠兼が天草に侵攻し、肥後の相良氏に追われていた長島の長島氏を庇護下においた。これにより1581年、長島・獅子島などが薩摩国出水郡に編入された。このときの国境が現在の県境ともなっている。

　1591年、宣教師養成のための天草コレジオ（学林）が羊角湾岸の河浦に設置され、全寮制の集団教育がなされた。天正遣欧少年使節の4人もここで学んでいる。少年使節は日本にグーテンベルク式活版印刷機を持ち帰ったが、天草ではこれを用いて「伊曽保物語」「平家物語」「羅葡日対訳辞典」などの「天草本」と呼ばれる印刷物が刊行された。

 

　関ヶ原の戦いの後、敗れた小西行長は斬首され、天草は唐津藩の飛び地となる。領主寺沢広高は現在の苓北町に富岡城を築いて城代を置き、検地を行い天草の石高を4万2千石とした。しかしこれは実際の生産高の倍にあたり、そのため過酷な税の取り立てとキリシタンの弾圧が行われた。さらに飢饉が続いたことも要因となって、1637年、島原・天草の乱が勃発した。

 

　乱後、山崎家治が富岡藩4万2千石で入封し、富岡城の再建、離散した領民の呼び戻し、新田開発などに当たった。1641年、家治はその功績により讃岐丸亀藩5万3千石に加増移封され、天草は天領となった。代官鈴木重成は天草の復興に努める一方、再検地の結果に基づき石高を実収に見合うよう半減すべきと幕府に訴えた。しかし、再三の訴えも聞き入れられなかったため、重成は上表文を残して自刃したという。この主張は1659年になって認められ、天草の表高は2万1千石となった。天草の本渡には重成を祀る鈴木神社が建立され、名代官として今も人々に慕われている。

　廃藩置県後1871年（明治4年）までは長崎県に属したが、その後、肥後国天草郡は熊本県、薩摩国出水郡は鹿児島県に属し、現在に至る。